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港大研究核糖體核糖核酸(rRNA)的轉錄調控新機制 有助研發癌症治療藥物

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2021-03-02 17:51:30

癌症是全球人類面臨的主要健康威脅之一。香港大學生物醫學學院研究團隊發現,針對表觀遺傳調控蛋白Spindlin1與新蛋白C11orf84形成的複合物設計藥物,可為抑制癌細胞增生提供治療新方向。

港大醫學院指出,癌症常伴隨著失控的細胞過度增生和核糖體核糖核酸(rRNA)的過度合成。而rRNA的合成,會促進細胞的生長以及增生速度。要達成核糖體合成,其中重要的一步是rRNA的轉錄,其轉錄過程會受到多重表觀調控機制所調節。表觀遺傳調控蛋白Spindlin1則是一個能激活rRNA轉錄的關鍵蛋白。

研究人員首先鑑定了功能未知蛋白C11orf84是表觀遺傳調控蛋白Spindlin1的一個結合蛋白,並與Spindlin1共同定位在細胞核仁,以及有助於促進Spindlin1蛋白的穩定性。進一步的研究亦揭示了這兩個蛋白的複合物,會優先結合同時帶有三甲基化K4和K9的組蛋白H3(H3K4me3K9me3),其與甲基化組蛋白結合的強度,是目前已知組蛋白識別蛋白中最強。

團隊又透過剖析Spindlin1/C11orf84/H3K4me3K9me3三元複合物的高解像度晶體結構,進一步了解識別組蛋白甲基化的分子機制。研究人員發現過度表達的Spindlin1蛋白,可以競爭結合的方式,剝離出在富含H3K4me3K9me3標記的rRNA基因區域內的異染色質蛋白HP1,以促進rRNA轉錄。由於在多種癌細胞均可檢測出過度表達的C11orf84和Spindlin1蛋白,因此相應地抑制C11orf84或者Spindlin1的蛋白表達,能大幅減少rRNA轉錄,從而顯著減緩這些癌細胞的增生速度。

領導研究的港大醫學院生物醫學學院副教授錢程民博士指:「這項研究揭示了Spindlin1/C11orf84複合物識別雙向組蛋白表觀標記H3K4me3K9me3的分子機制。這項發現不僅在分子生物學層面解釋了Spindlin1/C11orf84複合物是如何激活rRNA的轉錄,而且為將來深入研究Spindlin1/C11orf84複合物,在早期胚胎發育中的作用奠定了基礎。」有關研究結果已於國際權威學術期刊《自然-通訊》上發表。

Text:Fion

參考資料:Structural mechanism of bivalent histone H3K4me3K9me3 recognition by the Spindlin1/C11orf84 complex in rRNA transcription activation

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